Нейрохимические аспекты механизма действия антидепрессантов

Как новый класс психоактивных веществ антидепрессанты появились в конце 1950-х годов, когда швейцарский психиатр R. Kuhn впервые сообщил о терапевтическом эффекте имипрамина, наблюдавшемся у депрессивных больных. Препарат, являющийся трициклическим производным иминодибензила, первоначально рассматривался как структурный аналог аминазина, однако он не показал какого-либо нейролептического эффекта. Несколько ранее появились данные о том, что противотуберкулезный препарат «Ипрониазид» оказывает благоприятное влияние на настроение, причем этот эффект не связан со специфическим противомикробным действием вещества. Таким образом, в распоряжении психиатров оказалось сразу два химически несходных между собой психотропных препарата с антидепрессивным действием.

Следует отметить, что появление антидепрессантов совпало по времени с интенсивным развитием функциональной нейрохимии и фармакологии нейромедиаторов мозга, прежде всего моноаминов, т. е. норадреналина (НА) и открытых незадолго до того дофамина и серотонина. Было также показано, что резерпин способен вызывать седативный эффект, напоминающий состояние психической депрессии, который хорошо коррелировал с истощением депо моноаминов в организме, в том числе в специфических структурах головного мозга. Клиницисты, применявшие резерпин для лечения артериальной гипертонии, наблюдали развитие симптомов психической депрессии у 15 % больных. На основе этих данных возникли первые гипотезы о возможных механизмах действия антидепрессантов. Имипрамин стал рассматриваться как ингибитор обратного захвата моноаминовых нейромедиаторов, ипрониазид и его аналоги — как ингибиторы моноаминоксидазы, фермента, ответственного за метаболическую деградацию норадреналина, дофамина и серотонина. Оба воздействия влекут за собой усиление нейромедиаторной функции указанных моноаминов, что, как предполагалось, и лежит в основе антидепрессивного эффекта указанных веществ. Одновременно начались интенсивные поиски биохимических маркеров депрессий.

Вслед за этими первыми открытиями начались, с одной стороны, интенсивные поиски новых активных соединений с антидепрессивной активностью и с другой — глубокие исследования по нейрохимии депрессий и изучению возможных механизмов действия антидепрессантов. Поскольку ранние гипотезы о механизме действия антидепрессантов базировались на убедительных экспериментальных данных, они не утратили своего значения и в настоящее время.

Удалось обнаружить целый ряд нейрохимических изменений в характеристиках нейромедиаторных систем мозга у депрессивных больных. Важные результаты были получены при посмертном исследовании мозга больных депрессией. Так, были подробно описаны изменения таких характеристик системы нейромедиаторов-моноаминов, как содержание этих веществ в структурах мозга, плотность соответствующих рецепторов, их функциональная активность, параметры радиорецепторного связывания специфических лигандов с мембранами тромбоцитов и лейкоцитов, концентрация метаболитов моноаминов в ликворе, нейроэндокринные и другие показатели. Некоторые из этих характеристик стали использовать при оценке тяжести депрессии, характера ее течения, эффективности терапии антидепрессантами.

В настоящее время в практической медицине используется большое число антидепрессантов разного химического строения, отличающихся между собой по фармакологическому и нейрохимическому профилю, особенностям клинического применения. Согласно некоторым оценкам, в 1997 г. на разных стадиях изучения находилось не менее 125 препаратов с антидепрессивной активностью, причем поиск новых перспективных соединений продолжается. Следует иметь в виду, что около 30 % больных оказываются резистентными к терапии антидепрессантами, что постоянно стимулирует поиск новых препаратов этого класса.

Общая характеристика и классификация антидепрессантов

Современная классификация антидепрессантов, основанная на особенностях механизма их действия, фармакологического и нейрохимического профиля, принятая в экспериментальной и клинической психофармакологии, представлена в Приложении 1.

Для антидепрессантов разных групп, отличающихся по химической структуре, характерна различная степень селективности сродства к мембранным транспортерам моноаминов — НА, серотонина, дофамина (ДА), а также к отдельным рецепторам. Количественной характеристикой сродства (аффинитета) препарата к тому или иному макромолекулярному комплексу, т. е. рецептору или транспортному белку, является величина IC50, представляющая собой 50-процентную ингибиторную концентрацию данного вещества. Характеристики сродства для ряда антидепрессантов представлены в Приложении 2.

Из приведенных данных видно, что группа классических антидепрессантов (ТЦА) отличается значительной неоднородностью сродства к отдельным моноаминовым транспортерам. Так, имипрамин, обладая практически одинаковым аффинитетом к переносчикам 5-НТ и НА, проявляет значительно меньшее сродство к системе захвата ДА.

Дезипрамин, как и амитриптилин, обладает более высоким сродством к переносчику НА. Обращает на себя внимание высокая степень селективности хломипрамина (близкий структурный аналог имипрамина) по отношению к процессу захвата 5-HT. По существу этот препарат можно рассматривать как первого представителя СИОЗНС. Для группы в целом характерно низкое сродство к переносчику ДА. Близки к хломипрамину по активности и избирательности сродства к переносчику серотонина циталопрам и флуоксетин, а также пароксетин и сертралин (в Приложении 2 не представлены), относящиеся к группе СИОЗНС. Эти вещества мало влияют на обратный захват катехоламинов — НА и ДА. Номифензин и мапротилин, напротив, проявляют свойства селективных ингибиторов обратного захвата НА.

Рассмотрим последовательно фармакологические свойства и особенности нейрохимического профиля основных групп антидепрессантов, представленных в Приложении 1. Прежде всего, следует отметить, что, несмотря на появление большого числа новых препаратов с более избирательным действием на обратный захват НА/серотонина, классические антидепрессанты имипрамин и амитриптилин по-прежнему широко используются в лечении депрессивных состояний, представляя собой своего рода «золотой стандарт».

Главным отличием классических ТЦА является относительно широкий нейрохимический профиль, т. е. способность воздействовать не только на захват моноаминов, но и на центральные и периферические холинорецепторы мускаринового типа, альфа-, адрено- и гистаминовые рецепторы. С этим свойством связано большинство побочных эффектов антидепрессантов (седативный эффект, ортостатическая гипотензия, аритмогенное действие, кардиотоксичность, нарушение аккомодации, дизурические расстройства и др.). Антидепрессанты II поколения, к числу которых относятся селективные ингибиторы захвата моноаминов, обладают более узким нейрохимическим профилем, не проявляют аффинитета к большинству рецепторов и в связи с этим лучше переносятся, у них меньше выражены отмеченные выше побочные эффекты. Вместе с тем, как показали широкие клинические исследования, новые антидепрессанты по терапевтической эффективности, как правило, не превосходят своих классических предшественников первой генерации.